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カルニチン欠乏による低血糖など、そういうのを書くためにはこの代謝の知識が必要となるので書きました。

脂肪酸代謝 | β酸化

β酸化の行われる部位と、どのようにして反応が進むかを理解すればいいかなと思いますので、それらをメインに書いていきます。

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脂肪酸の酸化はミトコンドリアで行われる

脂肪酸は酸化されることでアセチルCoAに分解されますが、アセチルCoAからも合成されます。
これらは逆反応というわけでもなく、細胞の別の場所で行われる、異なる反応です。

ミトコンドリアで行われる分解と、サイトゾルでの合成という様に異なる場所で行うことで制御が可能になっていると考えられます。

脂肪酸は遊離脂肪酸(FFA)の形で血液中を輸送される


遊離脂肪酸エステル化されていない脂肪酸を意味します。(別名UFA,NEFA)
FFAは血漿中ではアルブミンと(細胞内では脂肪酸結合タンパク質と)結合しています。(そのため実際には遊離しているわけではないです)
短鎖の脂肪酸は水溶性が高く、脂肪酸陰イオンor分子型の酸として存在しています。

脂肪酸は異化される前に活性化される

脂肪酸は、異化される前に活性型に変換される必要があります

唯一ATPエネルギーを必要とする反応

ここは、脂肪酸を分解する反応のうち唯一ATPエネルギーを必要とします
アシルCoAシンテターゼが脂肪酸を活性脂肪酸(アシルCoA)にします。
(シンテターゼが活性化にする反応を触媒します)

この反応においては、CoAと、ATPが必要になります。

長鎖脂肪酸はそのままではミトコンドリアを通過できない

カルニチンはいろんな組織に存在していて、特に筋肉には豊富です。
長鎖アシルCoA(又はFFA)は、そのままではミトコンドリア内膜通過することができません

ミトコンドリアを通過する機構

カルニチンが存在する場合、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ
(ミトコンドリア外膜に存在)によって長鎖アシルCoAはアシルカルニチンとなります。

carnirine-keiro
ハーパー生化学p238より

アシルカルニチンの状態だとミトコンドリアの内膜を通過することができるようになります。
アシルカルニチンミトコンドリア内膜を通過してβ酸化系酵素と接近します。
この過程において、カルニチン-アシルカルニチントランスロカーゼは内膜のカルニチン交換輸送体として機能します。
アシルカルニチンは内膜の中に輸送されますが、その際にカルニチン1分子が内膜の外に輸送されます。
その後アシルカルニチンは内膜の内側にあるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ2の触媒作用によってCoAと反応することで再度アシルCoAを生成します。

簡単に言うと
カルニチン+アシルCoA→アシルカルニチン(トランスフェラーゼ1)
アシルカルニチン→カルニチン+CoA(トランスフェラーゼ2)

こんな感じです。

補足

この、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1は、マロニルCoAによって抑制されます。
マロニルCoAは糖質が豊富な食事を摂ることによって生産されるので、新しく合成された脂肪酸がミトコンドリアで無駄に酸化されないように、カルニチンシャトルの抑制を介して機能していると考えるのが良いでしょう。
つまり、飽食の状態ではCPT-1の活性は低く、脂肪酸酸化能力は低下しているということです。

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β酸化とアセチルCoAの遊離

β酸化ではアシルCoAのカルボキシ基側末端の炭素2つが切り出されます。
その際に生じる2つのCの単位はアセチルCoAです。
例えば炭素数16の脂肪酸からは8分子のアセチルCoAを生成します。

β酸化での反応 | FADH2とNADHの生成

脂肪酸オキシダーゼと呼ばれる一連の酵素群はミトコンドリアのマトリックス又は内膜に存在します。
これらの酵素はアシルCoAをアセチルCoAまで酸化する反応を触媒して、その際に産生されるFADH2とNADHが最終的にミトコンドリアの酸化的リン酸化経路でのATP合成に使用されます。

細々としたものを書いても仕方ないのでここは図でみてもらったほうが良いかなと思います。

β-oxidation 2
ハーパー生化学原書29版p239より
β-oxidation
ベインズドミニチャク生化学原書4版p197より

理解としては、β酸化でFADH2とNADHが生成されて、それが酸化的リン酸化で利用されるとわかっておけばいいかなと思います。

奇数炭素由来の脂肪酸は糖の材料となる

奇数個の炭素原子をもつ脂肪酸も同様にβ酸化経路によってアセチルCoAを生じますが、
最終的にはプロピオニルCoAで反応が止まります。
この物質はスクシニルCoAに変換されてTCA回路でも利用されます

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ケトン体

脂肪酸酸化が速い速度で起こっているような代謝条件では、
肝臓で多くのアセト酢酸D-3-ヒドロキシ酪酸

が生成しています
(アセトンはアセト酢酸から非酵素的に生成)
これら3つを総称してケトン体といいます。

ketone-keiro
ハーパー生化学原書29版p243より

D-3-ヒドロキシ酪酸↔アセト酢酸→アセトン

ケトン体は肝臓で作られますが、肝臓では利用できないために肝臓外組織へと運ばれます。
肝臓以外の臓器はケトン体産生能力は低いですが、利用する能力は高いです。

ketone
ハーパー生化学原書29版 p242より

ここに反応を細かく書いても長くなるだけなので、図で簡単にすることは許していただきたい。

ケトン体は肝臓以外の組織では燃料として利用される

肝臓は、アセトアセチルCoAからアセト酢酸を効率的に生成しますが、
アセト酢酸はコレステロール合成の前駆体として利用するのみです。
(肝臓はケトン体を作る場で、利用は全然できませんよということが言いたいです)

また、肝臓は飽食状態でも絶食状態でも流入した脂肪酸の約3割を取り込むとされています。
→脂肪酸濃度が高いときには肝臓に取り込まれる脂肪酸の量はそれだけ多くなります

ketone-riyou
ハーパー生化学原書29版p244より

肝臓外の組織では、ケトン体はアセチルCoAとなり、TCA回路で利用されます。

飢餓状態とケトーシスの関係

アセチルCoAのケトン体生成と、CO2への酸化への振り分けは、血清中のFFA濃度が変化したとしてもFFAの酸化での結果に産生されるATP量が一定となるように調節されています。

例えば、1molのパルミチン酸がβ酸化とクエン酸回路でCO2にまで完全に酸化されると、106molのATPが生成されます。

また、アセト酢酸が最終産物のときは26mol,3-ヒドロキシ酪酸が最終産物のときは21molのATPしか生成されないとされています1)

考察(クリック)

このあたりの記述が正直書籍を読んでいてもよくわかりませんでした(直接は書いていない)
まず、「ケトン体で反応が止まる」の意味は、

①肝臓内の話
②血中の話(その後アセトンとして呼気に排泄or尿中に排泄)
という意味合いかな?と思います。

そして、「CO2に変換する」の意味は「TCA回路に入って利用される」の意味かなと思います。

で、ATP量を調節するというお話ですが。

これはおそらく「遊離脂肪酸の量が増える」ということは「ケトン体の量が増える」ということを意味しているものと思われます。
これは遊離脂肪酸の代謝経路を「アセチルCoAがTCA回路に入ること」と「ケトン体を生成する」ことに分けているものと思われます。
そしてβ酸化の方がATP産生の効率がはるかに良いことを考えると、遊離脂肪酸の量が増えることはケトン体の生成量が増えるということを言いたいのかなと思いました。

補足すると、遊離脂肪酸は肝臓に取り込まれたあとはβ酸化を受けてCO2orケトン体になる
orエステル化されてトリアシルグリセロール等になります。
このエステル化の経路にいくかどうかは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1(CPT-1)によって調節され、つまり「β酸化させてATPを合成」するか「トリアシルグリセロールやリン脂質にするか」となります。β酸化はエネルギーを作る経路なので飢餓状態で亢進します。
飽食状態ではトリアシルグリセロール等の経路に行くと考えても良いでしょう。(筆)

ちなみに、このCPT-1の話は、グリベンクラミドやトルブタミドがCPT-1を阻害することによって脂肪酸酸化を阻害する→血糖値を低下させる
という内容に関わります。

また、β酸化は飢餓状態において、インスリン/グルカゴン比の減少によって促進されます。

ミトコンドリア内でオキサロ酢酸の濃度が低下すると、アセチルCoAの利用ができなくなります
(TCA回路が回らない)

すると脂肪酸酸化をケトン体生成の方向に進めざるを得なくなります。
このオキサロ酢酸レベルの低下は、β酸化の亢進によって生じるNADH/NAD比の増加がオキサロ酢酸とリンゴ酸の平衡状態に影響してオキサロ酢酸濃度を低下させることによって引き起こされます。

また、糖新生の活性化によっても起こります。
これの対策機構としてはピルビン酸カルボキシラーゼ(ピルビン酸をオキサロ酢酸にする)
はアセチルCoAによって活性化されるので、大量のアセチルCoAがあれば問題ないのですが、
飢餓や重症糖尿病患者のようにグルコースが細胞に取り込まれにくい(→アセチルCoAの濃度が低い)状態が長いと結果としてケトン体が過剰に産生されてケトーシスを引き起こします。

とりあえずはこんな感じです。
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参考
1)ハーパー生化学p244
ベインズドミニニチャク生化学

終わりに

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