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薬局などで、検査値の説明を求められた際に、簡単にサラッと概要を説明できるようにするための記事。
早く見れるようにするために基準値等を先に記載しています。

鉄の基礎的内容 | 基準値やヘム鉄無機鉄,トランスフェリン,動態等

そもそもの役割等をわかっておかないと、服薬指導もできないと思います。
最低限知っといたほうがいい内容について記載しています

赤血球やビリルビンの記事も書いてるので、参考にしてください
(https://www.pharma-informations.com/erythrocyte-bilirubin/)

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基準値4)

鉄関連の基準値を記載します。正直空で覚えるのはキツイので、機会があれば確認という使い方が良いでしょう。

血清鉄

必ずしも体内の鉄料を反映するとは限らないので、TIBCなどと合わせて確認
鉄過剰症の診断ではフェリチンの値も参考にしなければなりません。
鉄欠乏性貧血でも、鉄剤使用中では血清鉄が高値を示すことがあります。

男:50~200ug/dL

女:40~180ug/dL

低値を示す場合

鉄欠乏状態(吸収不全、慢性的な失血)や体内分布の変化(悪性腫瘍や慢性炎症等)あたりが考えられます。
※悪性腫瘍や炎症による貧血(anemia of chronic diseas:ACD)は厳密には鉄が欠乏しているわけではなく、ヘプシジン(後述)による鉄利用の低下が原因

高値を示す場合

鉄が造血に利用できていない(再生不良性貧血,骨髄異形成症候群)
肝細胞の破壊(肝炎)
鉄過剰症(ヘモクロマトーシス、赤血球輸血)
赤血球輸血製剤では1単位あたり100mgもの鉄を含みます

TIBC(総鉄結合能)
total-iron-binding-capacity

250~400ug/dL

UIBC(不飽和鉄結合能)

104~300ug/dL(検査法により多少の増減あり)

それぞれが高値を示す場合

鉄欠乏性貧血、真正多血症等

低値を示す場合

TIBC

悪性腫瘍,急性肝炎,感染症,無トランスフェリン血症,ネフローゼ症候群等

UIBC

再生不良性貧血,ヘモクロマトーシス,溶血性貧血,急性肝炎,感染症,無トランスフェリン血症等

フェリチン(ng/mL)

12~250ng/mL

男:18~250
女:5~120 (単位略)

考え方

通常血清鉄が下がると、TIBC,UIBCは増加し、逆も成り立ちます。
血清鉄が下がると、体は鉄を運ぶためにトランスフェリンを増やすということも確認しましょう。
そして慢性炎症状態や悪性腫瘍に伴う貧血の場合には、ヘプシジンが網内系における鉄の再利用を阻害することで、血清鉄は低下するにも関わらず網内系における血清フェリチンの産生が増加するというおかしな動態を起こします。

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基準値その2 | 総合的な判断

具体的にどう総合的に判断すればいいかというお話です。

血清鉄TIBCTsat疾患
鉄欠乏性貧血
慢性出血
真性多血症
悪性腫瘍
慢性感染症
ネフローゼ症候群
正常再生不良性貧血
MDS
癌の骨髄転移
急性肝炎
肝硬変
ヘモクロマトーシス
臨床検査ガイドp224
Tsat:
トランスフェリン飽和度(%)を示し、血清鉄/TIBC×100
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無機鉄 | 機能の他吸収や排泄に関わる要素

鉄はヘムの構成成分です。

ヘム:ヘモグロビンミオグロビンの構成成分

他にもシトクロム(a,b,c)も鉄を含んでいます(P450類にも含まれます)

また、体内の鉄の75%はヘモグロビンとミオグロビンに存在していて
25%は骨髄や肝臓等の組織に貯蔵されています。

無機鉄の吸収

食事中の鉄は非ヘム鉄またはヘム鉄の形で摂取されます。
ここで、非ヘム鉄とは「主に植物由来の鉄」を指し、ヘム鉄とは「主に動物性由来の鉄」を指すようです3) 
また、ヘム鉄の方が鉄として吸収率が高いとされています。
そして鉄の吸収は小腸上皮細胞において高度に制御されています

鉄はトランスフェリンに結合した状態で血中を運搬されます。
またフェリチンヘモジデリンとして貯蔵されます。

iron-metaboric
ベインズドミニチャク生化学p147

鉄の吸収の促進・阻害に関わる話

鉄は小腸上部で吸収されます。
※十二指腸〜空腸あたりを切除している場合は鉄の吸収が見込めないことに関連
また、アスコルビン酸アルコール・果糖は鉄の吸収を促進しますが、
食物繊維(野菜)やカルシウムは鉄の吸収を抑制します。

補足
鉄吸収に対するビタミンCの摂取は40~80mg/day程度で十分とされ、
また食事とともにコップ1杯のミルクを飲むと、鉄の利用度は優位に下がるとされています2)
これは鉄が牛乳に含まれるリン酸塩やホスホプロテインと鉄が結合してキレートを形成することが原因で吸収が阻害されていると考えられています
(フェロミアQ&Aより)

無機鉄は鉄還元酵素によってFe2+の状態にされた後に吸収される

主に食物含有の無機鉄は第二鉄(Fe3+)の状態になっています。1)
これが消化管でアスコルビン酸や、3価鉄還元酵素(刷子縁膜に存在)
(≒十二指シトクロムb)
によって二価のFe2+に還元されます。

無機鉄に関しては還元型でのみ吸収されるため、還元剤は鉄の吸収を促進するとも言えます

二価の鉄の輸送は2価金属輸送体が関与

このFe2+2価陽イオン輸送体(DMT1orSLC11A2)によって腸管上皮細胞内に輸送されます。

DMT1については特異性があまりない

DMT1は特異性があまりなく、マンガン(Mn2+),コバルト(Co2+),亜鉛(Zn2+),銅(Cu2+)等の他の2価陽イオンの輸送にも関わっていると考えられています。

そのため、この話はいろんな2価陽イオンを同時に摂取するとそれぞれの吸収が拮抗する可能性があるという話に繋がると考えられます筆)
また、吸収にDMT1が関わっているということは、Fe3+のままでの吸収は難しいという考え方もできるかと思います筆)

貯蔵 | 鉄はフェリチンとして貯蔵される

腸管上皮細胞内に入ったFe2+は貯蔵される場合はフェリチン(Fe3+)として貯蔵されます。
血液内に送り込みたい場合は鉄排出タンパク質(フェロポーチン)を介して基底膜側から(2価の状態で)細胞外へ輸送されます。
※基底膜は図を見る限り、血液側と思われます筆)

iron-transferrin

血液側に輸送された鉄(Fe2+)は、3価の形に酸化される

腸上皮細胞内の鉄の貯蔵は鉄調節タンパク質によって制御されています。

赤血球に鉄が十分にある場合は鉄はフェリチンに取り込まれ、(腸上皮細胞や肝臓等に)貯蔵されます。
貯蔵されない鉄はフェロポーチン(鉄排出タンパク質)または鉄調節タンパク質1(IREG1:iron-regula-ted-protein1またはSCL40A1)
によって基底膜から血流中に輸送されます。

※1)では”側庭膜”と書かれていましたが、2)では”基底膜”と書かれていました。どちらにせよ血漿側の膜を意味するものとは思いますが、誤植なのか、別称なのかは裏はとれてません筆)

銅含有フェロオキシダーゼ(別称ヘファスチン)
によってFe3+に酸化されます(Fe2+→Fe3+)
フェロポーチンによる鉄の排出とヘファスチンによる鉄の酸化は共同で(同時の意)行われています。
そして血漿中でトランスフェリンに結合します。

つまり、トランスフェリンに結合している鉄はFe3+の状態になっています

胃酸の役割

食物中の鉄(3価鉄)は胃酸によって(低pH)可溶化が促進されるといわれています6)
が、小腸では膵液(HCO3-)によって不溶価(水酸化第二鉄)し、吸収率が低下します。
HCO3-はアルカリ側に傾けることが関係してるのかと思います筆)

補足

トランスフェリンの飽和

鉄がフェロポーチンによって血中に輸送されるのは通常は、トランスフェリンが飽和していない時(トランスフェリンに結合する余地がある場合)のみです。

ラクトフェリン

カゼインホスホペプチド(CPP)や、ラクトフェリンは中性pH条件において、可溶化を促進するとされています

鉄の動態 | 吸収排泄等

上にも書きましたが、過剰な鉄はフェリチンとして上皮細胞(腸管の上皮細胞と思われる)に貯蔵されます。
これは上皮細胞が腸管内腔に剥離した際に失われます。

骨髄の赤血球の前駆細胞は受容体依存的にトランスフェリンを取り込みます。
細胞内でFe3+はFe2+に還元されてミトコンドリアに輸送され、その後にヘムに取り込まれます。

成人の体内の鉄総量は3~5gで、66%程はヘモグロビンと結合し、赤血球内に存在し、残りはフェリチンとして存在します。
血清鉄は約4mg(0.1%)程度しかありません

生体内の鉄は1日約1mgの吸収・排泄によってバランスが保たれている半閉鎖的環境です。
ちなみに排泄は汗・便・尿中等に排泄されます

遊離鉄の毒性

遊離鉄の毒性は非常に強力であるため、通常は何らかのタンパク質に結合して存在しています。
毒性としては以下の反応(Fenton反応)によって発生する酸素フリーラジカルの生成が関与しています。

Fe2+ +H2O2 →Fe3+ +OH +OH-

ヘム鉄 | 合成や取り込み等の各論

ヘムとは

ヘモグロビンのヘムとは、鉄-ポルフィリンの形をとる金属ポルフィリンを指します2)
そしてポルフィリンとは、4つのピロール環がメチン橋(=HC-)によって結合して形成された環状化合物で、金属イオンがピロール環の窒素原子と結合した構造の複合体を作ることが特徴です。

ヒト・動物の代表的ヘムタンパク質

ヘモグロビンやミオグロビンやシトクロム、カタラーゼ、トリプトファンピロラ−ゼなどがあります2)

ヘムの合成 | スクシニルCoAとグリシンから作られる

クエン酸回路にでてくるあのスクシニルCoAと、グリシンから作られます。
そして、グリシンを活性化するためにピリドキサールリン酸(VB6)が必要です。
VB6は触媒として働きます筆)

こういう反応があるために、VB6が不足すると貧血を呈するかなと勝手に思っています筆)

コラム

細々とした反応があるのですが、鉄の基礎知識としては詰め込み過ぎになるので、そんなにいいかなーと思うので飛ばします。ただ、この反応の途中でδ-アミノレブリン酸が生成されるということは薬学部生は知っておいたほうが良いと思われます(たしか衛生の鉛の毒性あたりで出てきます)

ヘム合成について軽く補足

合成の経路としては、
グリシン+スクシニルCoA→αアミノ-βケトアジピン酸→δアミノレブリン酸(ALA)

2ALA→ポルホビリノーゲン(ピロール環を持つ最初の前駆体)

そして、このALAの合成前の反応でALAシンターゼという酵素が関わります。
(長々と書いてますが、概要だけ一応お伝えしています。大部分の情報は不要です)

heme-gousei
ハーパー生化学p364

このホルホビリノーゲンの先にポルフィリン誘導体の生成がなされます。

ポルフィリン症

これはヘムの合成経路の以上によって起こる一群の疾患で、遺伝性のものと後天性のものもあります。

ヘムの代謝分解からはビリルビンなどの話にもなってくるのですが、流石に書きたい鉄の内容とはかけ離れていくので、そのうち別記事に書きます。

ヘム鉄の取り込み

実際にはまだわかっていないことが多いようですが、ヘム輸送体によって腸からとりこまれるとされています。
この状態の鉄はヘムの構造の中に存在します。

取り込まれたヘム鉄は、ヘムオキシゲナーゼによって
Fe3++ビリベルジン(ビリルビンの前化合物)に分解されます

補足

ヘムタンパク質中のヘムがヘムオキシゲナーゼ系に運ばれた時
通常、鉄は酸化されてFe3+の形になり、ヘミン(3価鉄ヘム)となっています。
ヘミンはその後2価鉄ヘムへと還元されて、その後酸素が付与されてヒドロキシヘム(Fe3+の形をとっている)となります。
このヒドロキシヘムから鉄が遊離します。

Fe3+はフェリチンと結合した状態で存在しますが、これらはFe2+と平衡状態で存在しますので後は無機鉄と同じような動きを考えると問題ないと思われます筆)(Fe3+以降の流れは詳しくは書いてませんでした)

トランスフェリン(Tf) | 機能の説明

鉄は血漿中では輸送タンパク質であるトランスフェリンによってFe3+に結合して輸送されます。

半減期は約7日とされています4)

鉄の輸送に関与

遊離状態の鉄の毒性については先程説明しました。
そのため、何らかのタンパク質と結合した状態を保ちたいわけで、運搬の際にはトランスフェリンが担当するということです

トランスフェリンは糖タンパク質であって、肝臓で合成されます。
またFe3+に強い親和性を持っている結合部位を2箇所もっています。
2個の鉄原子を結合したトランスフェリンは、ホロトランスフェリンとよばれます。

結合能について

血漿中のトランスフェリン濃度は約300mg/dlです。
この量で、1dL血漿あたりで約300ugの鉄を結合することができ、この値を総鉄結合能(TIBC:total-iron-binding-capacity)といいます。

UIBCは、鉄と結合していないトランスフェリンの量です。
TIBCは、全てのトランスフェリンが結合できる鉄総量です。

つまり、TIBC=血清鉄+UIBC
です。※検査方法により一致しない場合あり

血清鉄はTfに結合しているため、血清鉄=Tf結合鉄量となります。

図にすると

血清鉄不飽和鉄結合能(UIBC)
dTf+mTf/2apoTf+mTf/2
dTf:鉄が2つ結合したトランスフェリン
mTf:鉄が1つ結合したトランスフェリン
マーカーの色は「=」で結べます

また、鉄が過剰のときはTfは減少し、鉄欠乏状態では増加します。鉄過剰症においてはトランスフェリンとの結合を逃れた鉄がでてくるようになり、これらはトランスフェリン非結合鉄(NTBI)と呼ばれます4)

鉄キレート剤使用時

デフェラシロクス投与中の患者では、DFX・鉄複合体が測定に影響を与えるため、
血清鉄・UIBC・TIBCが高知を示すとされています5)

通常は、30%のトランスフェリンが鉄で飽和されていますが、重篤な鉄欠乏状態では16%を下回り、また鉄過剰状態においては45%を超えることもあるそうです2)

老化赤血球の鉄の利用

これはマクロファージが担当しています

マクロファージもヘムオキシゲナーゼを持つ

老化・損傷した赤血球は、マクロファージに取り込まれます。
ヘモグロビン由来のヘムはマクロファージ内のヘムオキシゲナーゼによって分解され、ビリベルジンに変換されて一酸化炭素と鉄が副産物として生成されます。

ヘムから乖離した鉄は、DMT1類似輸送体である自然抵抗性関連マクロファージタンパク質(NRAMP1)によってマクロファージのファゴソームから排出された後、
マクロファージ細胞膜のフェロポーチンを介して血中に輸送されます。

セルロプラスミンが鉄を酸化する

血中に出た鉄は2価であり、トランスフェリンに結合するためには酸化されなければなりません。
この酸化を担当するのはセルロプラスミンです。

セルロプラスミンはフェロオキシダーゼ活性をもっていて、Fe3+へ変換します。

フェリチン

これは鉄の貯蔵を担当しています。

フェリチンは鉄の貯蔵をしていて、肝臓や脾臓、骨髄等に多く存在しています。

体内鉄貯蔵量の指標となります。

ヘモシデリンについては定義のはっきりしない分子で、
鉄を含むフェリチンが一部分解されて生じたものと考えられています。

体内鉄貯蔵量の最も鋭敏に反映するのは血清フェリチンで、血清フェリチンが低値を示す場合(特に12ng/mL以下)では鉄欠乏として概ね問題ないとされます。
また、フェリチン値が500ng/mlを超えると鉄過剰状態と考えられ、血清フェリチン値が1000ng/mLを超えると、除鉄療法の目安と考えられています。

鉄の調節2)

TfR1(トランスフェリン受容体1)とフェリチンの合成は、細胞内の鉄の量と相互に関連しています。

鉄調節タンパク質 | ヘプシジン

ヘプシジンは鉄のホメオスタシスにおいて中心となるタンパク質とされています。
ヘプシジンは、フェロポーチンと結合し、フェロポーチンの細胞内への取り込みを促進し、分解を引き起こします。
つまり、鉄の取り込みを抑制します。
そして、マクロファージからの鉄の放出も抑制します。

鉄の濃度が高いとき

鉄の濃度が高いときは鉄を蓄えるためにフェリチンが合成され、TfR1の合成も減ります。

鉄の濃度が低いとき

フェリチンから鉄が利用され、細胞内にトランスフェリンを運ぶためのTfR1の合成が促進されます。

TfR1の役割|細胞内への鉄の供給(トランスフェリンサイクル)

これはほぼ全ての細胞表面に存在し、トランスフェリンを細胞内に取り込む役割を担っています。
トランスフェリンが結合すると、エンドサイトーシス的に細胞内に取り込まれ、
エンドソームを形成します。
これが成熟すると、エンドソーム小胞内のpHは酸性となり、鉄が遊離する条件となります。
→第二鉄(3価)として放出された後、3価鉄還元酵素により2価に還元されてエンドソーム膜に存在するDMT-1を介して細胞にFe2+として供給されます
その後アポトランスフェリン(鉄が結合していないトランスフェリン)は破壊されずに細胞膜へ移行し、血漿中に移行して再び鉄の輸送体として機能します。

終わりに

だいたいこんな感じです。足してほしい内容あればSNSに。

薬局業界や医療業界についてのテーマを扱ったり、
服薬指導や生化学等の基本的内容を記事にしたりしています。
また、気になる話題とかSNSにコメント頂けると記事にすることがあるかもしれません。
薬学部生のように業界のトレンドとか全然わからない方はフォロー頂けると
薬剤師界隈でのトレンドとかつぶやいてるので、良いかなと思います。
某呟きアプリケーション
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動画(チャンネル)
https://www.youtube.com/channel/UCGiOFEH6xRxQH5wHIyjD-bA?sub_confirmation=1

以上です

参考:
1)ベインズドミニチャク生化学p146
2)イラストレイテッドハーパー生化学p51,131,133,355,356,610,744~,746,783
3)機能性食品ヘム鉄
4)診断に直結する検査値の読み方事典:中原一彦
5)臨床検査ガイド:大西宏明
6)鉄代謝と鉄欠乏性貧血
7)新しい鉄可溶化素材としてのラクトフェリンの有用性
鉄代謝-最近の知見
小腸における鉄吸収調節機構
筆)ブログ書いてる人が勝手に考えてること

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